Le vol 815 de la compagnie Oceanic Airlines, reliant Sydney à Los Angeles, explose en plein vol au-dessus d’une île du Pacifique non répertoriée sur les cartes. Le cockpit, l’avant ainsi que la queue de l’appareil tombent en des endroits différents de l’île, où les survivants vont apprendre à cohabiter et survivre. Dès les premiers jours, ils se rendent compte qu’ils ne sont pas seuls sur ce bout de terre, qui est le théâtre d’évènements étranges : activité magnétique intense, apparitions de revenants, monstre inconnu rôdant dans la jungle ou encore indigènes hostiles surnommés Les Autres (The Others) qui agissent sous l’influence d’un certain Jacob, un leader mystique.
Les survivants découvrent également les bâtiments abandonnés du Projet Dharma, une organisation ayant mené des recherches scientifiques sur l’île dans les années 1970 et 1980. Les membres du Projet Dharma étudiaient le voyage dans le temps. En 1977, un incident a conduit le projet Dharma à maîtriser une importante accumulation d’énergie électromagnétique dans un bunker où, toutes les 108 minutes, une série de chiffres (4 8 15 16 23 42) doit être rentrée dans un terminal informatique pour éviter que cette énergie ne s’échappe.
Bientôt, à travers une série d’épreuves où beaucoup vont laisser la vie, les passagers du vol 815 vont découvrir que l’avion ne s’est pas écrasé par hasard, et qu’ils ne sont que de simples pions sur un échiquier à échelle humaine.
